生物活性多肽护肤品的基础与应用
姚成灿，郑青，许华，赵文，吴小萍，黄亚东，李校
（暨南大学医药生物技术研究开发中心）
摘 要：生物活性多肽在人体内含量极少，但生物活性极高，具有多种重要的生物学效应和生理功能。多种生物活性多肽与皮肤细胞的生长、分裂、分化、增殖和迁移有关，它们能够提供皮肤养分，延缓皮肤衰老，促进皮肤创面修复。实验研究和临床应用均表明，将生物活性多肽添加到美容化妆品中，可以有效地与皮肤细胞发生作用，发挥其突出的美容护肤功效，对于护肤品功能提高具有重要意义。
关键词：生物活性多肽；生长因子；护肤品
现代科学技术的飞速发展和广泛应用，给美容化妆品行业都带来了全新的发展机遇，护肤品已经从化学美容、植物美容向生物美容、基因美容发展。生物护肤品的主要成分生物活性多肽大部分是细胞生长因子，它们在体内含量极微，但生物活性极高，对多种细胞生理功能和代谢活动发挥生物调节作用，直接或间接地影响多种类型细胞的生长、分裂、分化、增殖和迁移，在美容护肤[1]、整形外科[2-3]、烧伤溃疡[4-5]以及各种皮肤病[6]的伤口修复与愈合中有重要作用。
1、生物活性多肽的生物学效应
添加到美容护肤品中的各种生物活性多肽，都是与存在于靶细胞上的特异受体相结合而发挥作用，其主要生物学效应为[7]：趋化诱导炎症细胞；刺激靶细胞增殖和分化；促使靶细胞合成分泌细胞外基质如胶原等。生物活性多肽对胚胎发育，组织再生以及创伤愈合的作用远不只促细胞分裂和分化作用，物质合成和分泌，免疫应答，甚至在细胞生长的抑制方面也起重要作用。近年来研究发现，多种活性多肽在体内皆可诱导血管形成，它们可直接与上皮细胞膜表面特异性受体结合而刺激血管上皮游走和有丝分裂，也可间接通过巨噬细胞介导分泌活性物质促进内皮细胞复制和趋化游走，诱导血管增生[8]。
生物活性多肽能够调节T细胞、B细胞、组织细胞、郎格罕氏细胞和真皮树突的形成、发育、代谢等功能，并影响它们的迁移和生长速率。同时也刺激结缔组织、角化细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等分泌细胞因子、淋巴因子、血清蛋白、胞外蛋白和基质多糖。在胚胎发育期，活性多肽通过调节相同或不同类型细胞的活动而参与组织器官形成的调节；对于发育成熟的组织器官，创伤后引发的器官受损、功能削弱，或由于缺少促生长多肽而引起的细胞活力减弱及衰老，活性多肽有显著的修复重建功能。
2、与皮肤有关的几种生物活性多肽
到目前为止，研究发现的生物活性多肽有几十种，经常添加到美容护肤品中，与美容护肤及皮肤软组织损伤修复关系密切的主要有：
胰岛素样生长因子-1(IGF-1)：IGF-1与其它细胞因子一起，影响骨和软骨的生长发育。IGF-1对内皮细胞起趋化作用并刺激DNA 合成，它能够加快不同类型细胞的分裂和增殖，增加蛋白质和类固醇的合成，在创伤修复和神经细胞重建中起作用[9]。
成纤维细胞生长因子(FGF)：包括酸性(aFGF)和碱性(bFGF)两种，来源于中胚层和神经外胚层的多功能细胞因子，是作用极强的有丝分裂原。对血管内皮细胞、成纤维细胞、成肌细胞、造骨细胞等都有促分裂作用，并通过其趋化作用和促细胞迁移作用使巨噬细胞、间充质细胞、内皮细胞、成纤维细胞等向创伤部位聚集，启动创伤愈合过程；促进新生血管形成，促进细胞释放胶原酶、血纤溶酶激活物[10-11]。与肝素结合后，FGF的生物学活性增强20-100倍。
表皮细胞生长因子(EGF)：EGF作为一种有丝分裂源，能够促进细胞分裂分化、促进表皮创伤愈合。EGF可促进K+离子、脱氧葡萄糖、α-氨基异丁酸等小分子物质的转运，增加细胞外基质的合成和分泌，促进RNA、DNA和蛋白质的合成。EGF应用于创面后可明显促进肉芽组织细胞形成，增加肉芽组织中DNA、RNA、羟脯氨酸、脯氨酸、蛋白质以及细胞外大分子物质的合成，促进伤口上皮化，缩短伤口愈合时间，增强伤口组织抗拉力强度[12-13]。
转化生长因子-β(TGF-β)：在胚胎发育过程中，TGF-β调节细胞的增殖和分化，它能促进胶原纤维、网状纤维和弹性纤维的形成，调节胶原蛋白、纤维结合素、蛋白多糖和粘多糖的合成和分泌。TGF-β涉及到多种细胞的趋化、增殖和分化，参与创伤后上皮再生、间质增生和血管形成等过程[14]。
血小板衍化生长因子(PDGF)：PDGF是间叶细胞的活化因子，参与创伤愈合和骨生成过程中的组织重建。PDGF使结缔组织细胞如成纤维细胞、动脉平滑肌细胞、滑膜细胞以及神经胶质细胞，向损伤部位聚集，并在那里分化、增殖；同时还抑制结缔组织细胞的溶解，延长其存活时间，从而选择性地刺激结缔组织细胞生长，促进组织损伤后的修复和愈合[15]。PDGF与IGF协同作用增加表皮和内皮的再生。
角化细胞生长因子(KGF)：KGF是从成纤维细胞培养基中纯化的，是角化细胞和毛囊形成过程中最重要的影响因素，刺激DNA的合成，促进维持人角化细胞、表皮细胞、上皮细胞的生长。KGF功能紊乱可导致表皮萎缩、毛囊异常和真皮受损。KGF在调节表皮角化细胞增殖和创伤愈合过程中起重要作用。
3、生物活性多肽的护肤机理
3.1延缓皮肤衰老
皮肤老化是人体衰老的外在表现，是由于内源性和外源性等综合因素共同作用的结果。随着年龄的增长，皮肤的老化越来越明显，主要表现为皮肤干燥、粗糙、皱纹、无光泽、无弹性、苍白、松弛，甚至出现皮肤萎缩、皱裂和老年斑等。阳光照射或其它环境因素也能引起皮肤衰老和受损，降低皮肤活性。皮肤的老化不仅影响了人体的容貌和形象，而且还严重妨碍了人体皮肤的生理功能，甚至还会造成皮肤严重的病理性改变。生物活性多肽是皮肤护理的最佳活性成分，能够控制或调节皮肤老化进程，保护受损皮肤，延缓皮肤老化，对保持正常皮肤的结构和功能、维持机体的正常生理活动和代谢具有重要意义。
以微小颗粒形式或通过特殊传递系统(脂质体、包裹脂质体、微球)，将生物活性多肽添加到洗面奶、凝胶、精华素或乳液中，对衰老皮肤发挥重要的分子生物学功能。生物活性多肽的作用是：(1)在表皮水平上：影响角化细胞的活性和生长因素，刺激角化细胞迁移和上皮化，刺激表皮细胞分化和矫正，强烈促进表皮修复和愈合。(2)在真皮水平上：刺激成纤维细胞活性，增强细胞外基质收缩和构造，提供皮肤养分促进皮肤伤口愈合和功能再生。(3)在皮肤整体水平上：增强对环境侵袭、紫外线、污染物、刺激物、敏化剂、炎性细胞的抵抗力，巩固、增强皮肤张肌，增强皮肤弹性，刺激疤痕组织褪色，减少瘢痕形成，延缓皮肤衰老。其主要机制有：①促进表皮和真皮层细胞（特别是成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞）增殖、分裂、分化，新生细胞增多，使皮肤增厚，逐渐恢复皮肤正常结构和生理功能；②促进胶原纤维、网状纤维、弹性纤维的形成，调节胶原蛋白和粘多糖的分泌，维持皮肤组织中水分含量和电解质代谢，改善萎缩皮肤的缺水状态，滋润皮肤组织；③通过对血管内皮细胞的作用，促进皮肤组织不断形成新的毛细血管[16]。
3.2促进创面修复
由于手术（如三纹、整形、磨削）、意外（如烧伤、创伤）及环境（如紫外辐射）等因素引起的皮肤受损，生物活性多肽可加快创面修复速度，提高愈合质量。生物活性多肽加速受损皮肤基底细胞的增殖与分化，可以达到迅速封闭创面的目的，还具有诱导毛细血管胚芽形成，促进肉芽组织生长，促进受损皮肤再生等作用[2,6]。
生物活性多肽加速皮肤受损创面修复的机理，主要涉及生物活性多肽参与炎症反应、影响细胞周期转变、促进RNA和DNA合成以及诱导新血管形成与细胞外基质沉积等。研究表明，生物活性多肽经过稳定的结构修复或特殊的保护处理后，以一定的有效浓度添加到护肤品中，将在以下三方面产生保护和促修复作用[17]：①生物活性多肽一方面作为趋化因子，使炎症细胞与组织修复向伤部聚集，以吞噬和杂质入侵微生物，起净化创面的作用，为受损皮肤创面杀菌以及后期修复创造条件。②部分生物活性多肽也可以作为一种促分裂因子，对伤口部位成纤维细胞、血管内皮细胞等的增生与分化发挥作用，为胶原合成、血管再生以及再上皮化等打下基础。生物活性多肽还可以通过影响细胞有丝分裂活性和促进细胞周期的转变来加速创伤修复进程。③通过竞争性作用，上调组织修复细胞上生物活性多肽受体的活性，加快细胞信号的传递，保护及预防皮肤由于各种原因导致的损伤。
4、实验研究与临床应用
在体外培养上皮细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞及角膜细胞的培养基中加入生物活性多肽，可显著加速这些细胞的分裂和增殖。通过小鼠、大鼠、家兔和小型猪等不同类别与等级的动物模型，观察到FGF等活性多肽具有显著诱导血管生发，促进体表创伤修复，加速创面愈合，减少瘢痕形成，表现在创面肉芽组织生成增多、增厚，胶原沉积增加，再上皮化速度加快，成纤维细胞成熟加快且数量增多，毛细血管胚芽模型增加，局部循环改善及愈合时间缩短等[2,11]。
离体试验证实，生物活性多肽能够刺激人表皮角化细胞的分裂和增殖[18]。应用1%小牛血清(FCS)+0.05%活性多肽处理后，新生表皮面积达75mm2，而只应用1%FCS处理后，新生表皮面积只有30mm2。另有试验证实，局部应用含有生物活性多肽的乳液能够刺激表皮修复，对角质层增生的减少由很显著的意义。因环境因素(如UV辐射)诱导的人角化细胞IL-1a和PGE2分泌过多，生物活性多肽能够起保护作用，使其减少90%，表明生物活性多肽能够保护、增强皮肤对紫外线的抵抗力。
通过人体皮肤在体试验证明生物活性多肽的美容护肤作用。使用3周的0.5%活性多肽后，细胞迁移指数升高，皮肤压缩系数明显减小，同时皮肤增厚，糖皮质激素诱导的皮肤受损也得以逆转。另外一项双盲试验也证实，局部应用浓度0.10%细胞因子的护肤面霜7天后，诱导成纤维细胞增生29%，显示对皮肤的保护作用。
某些特殊的生物活性多肽在烧伤、糖尿病或静脉溃疡、牛皮癣或皮炎等皮肤病的实验和临床应用中有显著效果。用活性多肽治疗面部磨削后表浅性瘢痕，缩短愈合时间，且愈合后的创面平整光滑[19]；治疗黄褐斑，减少色素沉着，增强和维持祛斑的效果，效果较好[20]；促进创面上皮化，促进整形美容后创面修复[1-3]。
5、结语
生物活性多肽在美容护肤品中作用效果明显，但由于其具有极高生物活性，在具体应用中还应注意一些问题[21]：(1)生物活性多肽是基因重组产品，易受环境影响而失活。因此要根据产品特点，选择合适的剂型和保护剂，保持因子活性，保证产品质量。(2)根据不同人群、皮肤状况和生物活性多肽特性，选择合适的应用时机和方法，如外用、注射、口服、超声波导入等，最大限度地发挥生物活性物质的作用。(3)各种细胞都需要多种生物活性多肽的存在才能保持其最合适的增殖状态，单一活性多肽对细胞作用有限，多种活性多肽相互协同作用能够更好发挥作用；(4)由于生物活性多肽存在剂量?效应关系，只要能够发挥出其美容护肤或创面修复功效，不可能也没有必要一味在护肤品中追求高浓度。生物活性多肽在美容护肤品中的成功应用，突破了传统护肤品界限，显示出巨大的潜力，是美容学领域的一次革命。