2018年国家科学技术奖提名公示内容-暨南大学医药中心
2018年国家科学技术奖提名公示内容 一、项目名称 我国原创细胞生长因子类蛋白药物关键技术突破、理论创新及产 二、提名意见重组蛋白药物靶点明确，特异性强，安全性高，对某些疾病具有 不可替代的治疗作用。该项目历经30 年，成功开发生长因子家族系 列新药，解决大面积烧伤及难愈性溃疡功能性修复及致残率高的临床 难题。近年来，围绕不同组织损伤修复的实际需求，重点针对重组蛋 白药物临床转化和制剂开发的共性技术难题，通过产学研合作实现关 键技术突破与应用创新，提升了细胞生长因子类蛋白药物的适用人群 和患者依从性。完成重组碱性成纤维细胞生长因子滴眼液，注射用重 组人生长激素，重组人干扰素α-2b 注射液三个上市蛋白药物的深度 创研。2015 年~2017 年，重组碱性成纤维细胞生长因子滴眼液、重组 生长激素注射剂等系列制剂销售接近30 亿，产品10 年累计销售突破 百亿。获得新药证书9 项，临床批件3 项，获授权发明专利45 关键技术在南海朗肽等10余家企业进行应用。确立细胞生长因子类 药物产业化国际地位。获浙江省科技进步一等奖，教育部自然科学一 等奖。 提名该项目为国家科学技术进步奖二等奖。 三、项目简介 由于中国重组蛋白药物依然未能摆脱源头创新不足，技术更新落 后于美欧等发达国家，市场份额依旧以进口药物为主的境况。因此加强原始创新并牵引自主知识产权创新药物和新制剂开发对实现我国 生物医药产业在国际的地位具有重要意义。 该项目团队在国家863 计划、国家重大新药创制、科技部重大科 技专项等多项课题的持续支持下，重点针对生长因子及其它蛋白药物 临床转化与制剂开发的共性技术难题，结合临床创伤特征和患者需 求，通过产学研合作进行关键技术突破与应用创新，获得水溶液、凝 胶剂、滴眼液和生长因子复合组织工程材料等在内的9 项新药证书和 项III类医疗器械，使得生长因子成为重组蛋白创新药物体系中制 剂类型最丰富的家族之一，同时也推动生长因子系列新药成为创伤治 疗市场最广泛最重要的治疗药物体系。 1.针对生长因子重组蛋白体内外稳定性差、储存和运输困难等固 有局限，建立从分子优化到制剂工艺优化的整体解决方案。 通过该创新点的实施，蛋白稳定性普遍提高8-10 倍以上，溶液 制剂恒温下保质期由原先的12 个月延长到24 个月，活性保持率达到 70%以上，成功解决了重组蛋白药物长期面临的稳定性差、储存和运 输不方便的技术难题。 针对临床多发性、多种类复杂创伤治疗重大需求，系统开展给药途径和药物递送方式的创新突破，显著提升了生长因子类蛋白药 物的临床适用范围和患者适从性。 通过该创新点的实施，实现了由过去冻干粉单一制剂向水溶液、 凝胶剂、滴眼液以及长效缓释组织工程复合材料的发展，适应症也从 过去单一针对烧烫伤延伸到糖尿病溃疡等难愈性创面以及角膜溃疡、宫颈糜烂、脊髓损伤、整形修复等更广泛的再生医学领域，使得生长 因子创新药物的市场占有率在过去10 年增长10 倍，获益患者超过1 亿人次。 3.系统而深入的开展细胞生长因子创新理论研究，探索新机制， 发现新靶点和新功能，推动细胞生长因子类蛋白药物新发展。 通过该创新点的实施，提升了人们对生长因子蛋白作用机制的深 入认识，为实现生长因子由外用创伤药物向内用代谢调控注射用药的 发展奠定了坚实的理论基础，为下一个10 年生长因子创新药物的发 展明确了方向。 4.针对生长因子创新药物或新制剂质控难的技术难题，建立稳定 的体外活性检测和质控新方法。 通过该创新点的实施，推动了生长因子新制剂质控新方法纳入国 家药监局新标准，为新型生长因子类药物的发展奠定了法规基础。 围绕本项目在Cell Metab, Mol Cell 等高水平杂志发表生长因子研 究论文127 篇，获省部级一等奖2 项，授权发明专利45 长因子新药证书均实现产业化，其中培植3个年销售过亿品种，累计 销售突破100 亿元，rhFGF2 系列制剂被列入国防战备用药及国家医 保药物目录，相关药物在全国超过3000 家医院服务患者超过1 次。所建立的蛋白药物研发关键技术体系和产学研合作临床转化模式为我国重组蛋白药物开发与拓展应用提供了重要参考与借鉴，同时也 政府组织、学术机构及社会评价（1）新药证书及临床批件：本项目已获得9 项国家新药证书，1 个三类医疗器械（组织工程复合材料），3 项临床批文，3 项临床受理 通知书。 （2）发明专利：获得授权发明专利45 项；其中分泌表达酸性成 纤维细胞生长因子的方法（ZL00114010.8）、重组牛碱性成纤维细胞 生长因子滴眼液（201110342439.9）和一种重组人干扰素 α-2b 制剂 （ZL201310073573.2）获得国家知识产权局中国专利优秀奖。 （3）基金支持：提高FGFs 表达水平和PEG 固相修饰技术获得 项国家863项目支持并并顺利通过国家科技部验收，FGF7(KGF-1)、 FGF10（KGF-2）、FGF21、FGF1 和IFNα-2b 创新药物开发获得创新 药物开发获得5 项国家新药创制重大专项和1 项浙江省重大科技发展 计划支持、有关生长因子创新机制研究先后获得 22 项国家自然科学 基金的支持。 （4）获奖情况：《生长因子创新药物及其作用机制研究》获2016 年教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖；《氧化损伤 是导致糖尿病心血管并发症的关键机制》荣获浙江省科技进步一等 2017年度何梁何利产业奖、谈家桢生命科学奖、 药明康德生命化学研究奖。 （5）出版专著：主编《生物制药理论与应用》。中国工程院士、国家最高科技奖获得者侯云德教授在为本专注所写序言中高度评价 认为本项目团队在以生长因子为代表的基因工程药物研发和产业化 领域为我国做出了重要的贡献，并且认为所编写的此著作对生物制药 瓶颈问题的解决具有较高的参考价值。 （6）制定国家药品标准：申报单位主持制定了国家标准 其中重组牛碱性成纤维细胞生长因子溶液剂被国家药典委员会列为国家药典标准。 （7）纳入治疗指南：rhFGF2 药物的临床应用已写入《外科学》 等临床医学本科教材，Springer 出版的《Wound Healing SkinDiagnosis PracticalApproach》和Wiley 出版 Diabetes》将FGF列为临床医生指导用药。rhFGF2 被国际创伤愈合学会(Wound Healing Society)写入“急性创伤愈合治疗 指南”，并列入国防战备用药及国家医保药物目录。 学术论文及国际同行评价学术论文：围绕生长因子创新药物及相关新机制新理论发表SCI 论文127 篇，其中Cell Hepatology,PNAS, Biomaterials 等权威期刊，累计引用862 国际同行评价：（1）本项目发明建立的肝素固相修饰技术得到苏黎世联邦理工 （ETH）的行业权威Massimo Morbidelli 教授在药物释放顶级期刊《J Control Release》的积极评价，评价认为：“Huang 等人开发了一种新 颖的基于柱相的蛋白修饰技术，推动了肝素结合类蛋白的高效修饰”。而国际医药巨头Novartis 和GSK 公司科学家联合在Chem. Soc. Rev 评价认为本项目发明的“肝素固项修饰技术”提供了一种能显著提高 PEG 修饰得率和流线式的蛋白制备工艺。 （2）本项目有关 FGF21 参与代谢调控的新发现被《Cell Metabolism NatureReviews/Endocrinology 》以专题论文“Metabolism: Adiponectin—a mediator specificmetabolic actions FGF21”形式给予专评，评论指出：“该论文的研究成果对开发新型的治疗肥胖、糖尿病以及其它相 关的代谢性疾病提供了新的候选药物靶点，具有重要的研究意义。” （3）FGFR 受体激酶点突变导致激酶处于异常激活状态的精确 机制以及有关FGFR 如何结合并激活下游重要信号蛋白PLC 的2:1 新模式先后被Faculty1000 推荐为亮点论文。 3．临床试验医院和患者评价情况 （1）长海医院烧伤科通过临床实验证明，项目申报单位研制和 生产的重组碱性成纤维细胞生长因子（FGF2）局部外用没有全身吸 收；治疗各种原因引起的急、慢性体表溃疡(包括糖尿病溃疡、放射 性溃疡、褥疮、瘘窦等)、新鲜创面（包括外伤、刀伤、冻伤、激光 创面、供皮区创面、手术伤口等）及烧烫伤（浅度、深 度、肉芽创 面等）等疗效肯定，未见局部刺激和全身不良反应。 （2）首都医科大学附属北京同仁医院眼科中心应用证明：使用 2000余例，患者类型包括细菌性角膜炎，真菌性角膜炎，真菌性 角膜溃疡，点状角膜病变，角膜外伤术愈合不佳等。统计分析证明贝 复舒在促进角膜上皮愈合方面有显著的效果，在治疗角膜病上有确切 的疗效，是临床上治疗角膜病的一种非常有效的药物。贝复舒滴眼液 在临床上应用十分方便，可以提高角膜病的治愈率，缩短疗程时间。 （3）上海交通大学附属瑞金医院应用证明：应用注射用生长激 素（安苏萌）治疗3%~45%体表总面积的深度烧伤患者超过2000 采取早期液体复苏、有效的创面处理、合理选择手术方案、全身营养支持等综合治疗措施。结果显示：深度烧伤患者，在积极有效的创面 处理及全身营养支持基础上，手术方式以修复创面为主，采用生长激 素治疗可获较满意的后期功能与外形，产品安全，无过敏及其他副作 用产生。 五、推广应用情况 项目针对细胞生长因子类重组蛋白药物关键技术及产业化开展 大量原创性研究，获得新药证书9 项，临床批件3 项，临床受理通知 项。获批上市重组碱性成纤维细胞生长因子滴眼液，注射用重组人生长激素和重组人干扰素α2b 系列制剂。该项目核心技术在南海朗 肽，安徽鑫华坤，上海新生源等 10 余家企业得到应用，新孵化生物 制品一类新药3 项，其中一个处于3 期临床，二项获得临床受理通知 书。完成国内首仿生物药物 期临床。上市产品应用于3000 多家医院，包括首都医科大学附属北京同仁医院，中国人民解 放军总医院第一附属医院，上海长海医院,中山大学附属眼科中心医院，第三军医大学附属大坪医院，温州医科大学附属第一医院等500 余家三甲医院。三个产品10 年间累计销售突破100 亿。重组牛碱性 成纤维细胞生长因子滴眼液是世界上首个上市的成纤维细胞生长因 子家族药物。该品种系列制剂 2015 年~2017 年产品累计销售总额为 15.79 亿，总利润 3.7 亿，为国家缴纳税收 个亿，产品市场占有率超过60%，居全国第一。 六、主要知识产权目录 知识产 权类别 知识产权 具体名称 国家 授权号授权 日期 证书 编号 权利人 发明人 发明专 利有效 状态 发明专利 FGF-21 方法中国 ZL2011 103155 50.9 2014 1405684 温州医学院 李婷婷有效 专利 发明专利 特异性 bFGF 结合 中国ZL2011 103033 77.0 2014 1507324 有效专利 发明专利 方法中国 ZL2010 102919 28.1 2012 冯文科有效 专利 发明专利 中国ZL2013 101597 97.5 2014 林涛有效 专利 发明专利 中国ZL2006 101129 58.5 2010 688537 广州暨南大 学医药生物 技术研究开 发中心 黄亚东； 有效专利 及其制备方法 发明专利一种 AFGF 脂质体、制 其应用中国 ZL2008 100260 02.2 2011 811073广州暨南大 学医药生物 技术研究开 发中心 黄亚东； 有效专利 发明专利 中国ZL2011 103424 39.9 2012 珠海亿盛生物制药有限 公司 有效专利 发明专利 因子凝胶中国 ZL2015 100741 10.7 2016 2024670 珠海亿盛生 物制药有限 公司 有效专利 发明专利 注射液中国 ZL2001 102679 89.9 2013 1177349 安徽安科生 物工程（集 团）股份有 限公司 有效专利 发明专利 α-2b制剂 中国 ZL2013 100735 73.2 2014 1513618 安徽安科生 物工程（集 团）股份有 限公司 储成风有效 专利 七、主要完成人情况 姓名 职称工作单位/完成单位 对本项目技术创造性贡献 研究员温州大学/温州医科 大学 1.深入的开展细胞生长因子创新理 论研究，探索新机制，发现新靶点 和新功能，推动细胞生长因子类蛋 白药物新发展。 1）从分子水平阐明 FGFs-FGFR 号传递的精确机制，指导药物新靶点的发现。 2）发掘细胞生长因子新功能，为将 FG Fs 开发为代谢调控注射制剂的 发展提供了理论依据 2、建立整合药学理念引导下的新药 开发及转化新模式。 3、在成纤维细胞生长因子药物开发 方面持续创新，不断推出新的成果。 2017 年注射用重组人成纤维细胞生 长因子21 和重组人角质细胞生长因 子-2 滴眼液分别获得临床受理通知 书，2014 年转让外用重组人酸性成 纤维细胞生长因子（rhaFGF）凝胶 剂技术。 教授温州医科大学 解决 FGF 成药关键技术难题，成功 开发 FGF 家族新药：冻干角质细胞 生长因子（KGF1）注射剂获得临床 批件（2012L01484）并已完成 临床研究；酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)凝胶剂2016 年获得临床受 理通知书（CXSL1600089 皖），收到 注册检验合格报告；重组人角质细 胞生长因子 2(KGF2)滴眼液，2017 （CXSL1700055粤）；KGF-2 冻干制 研究员温州医科大学 牵头开展了FGFs 重要功能蛋白 FGF1，FGF2，FGF7，FGF10，FGF21，FGF23 C-Tail 的定点修饰研究， 发明建立了系列新型固相修饰技术 （肝素亲和层析固相修饰、疏水色 谱固相修饰、SUMO 亲和固相修饰 等），并对修饰产物的生物学性能和 体内作用特征进行了深入的研究， 有效提高了上述功能蛋白的稳定行 和体内半衰期。在本工作中投入工 作量占本人工作总量的60％。 在国际上率先解析了野生型FGFR3/FGFR4 FGFR3/FGFR4突变体激酶区域的结 构，从结构层面阐述了 FGFR 激活 10 下游信号蛋白的作用模式和特征。 在本工作中投入工作量占本人工作 总量的40％。 教授温州医科大学 作为项目主要完成人，对于创新点3 系统而深入的开展细胞生长因子创 新理论研究，探索新机制，发现新 靶点和新功能，推动细胞生长因子 类蛋白药物新发展做出大量贡献。 是项目篇代表性论文的通讯作者，1 篇代表性著作的第一作者。 研究员温州医科大学 作为项目主要完成人，对于创新点2 针对临床多形式、多类别复杂创伤 治疗重大需求，系统开展给 药途径和药物递送方式方面的创新 突破，显著提升了生长因子类蛋白 药物的临床适用范围和患者适从性 ，开展了大量工作，是本项目 代表性著作的通讯作者。黄亚东 研究员广州暨南大学医药生 物技术研究开发中心 创新性以胶原蛋白和壳寡糖为主要 原材料，成功开发了用于负载生长 因子的组织工程复合材料。于 2010年获得国家III 类医疗器械注册 3640582号，商品名：创必复）。 副教授温州医科大学 针对项目创新点 解决生长因子创新药物或新制剂质控难的技术难 题，建立稳定的体外活性检测和质 控新方法。是项目FGF1 改构体凝胶 剂转让项目的主要完成人。 教授级高工 珠海亿胜生物制药有 限公司 解决重组 bFGF 产业化一系列关键 技术。带领团队筹建重 rb-bFGF 一个产业化基地，并进行重组11 rb-bFGF 系列新药的研究开发；成功 开发rb-bFGF 冻干制剂，rb-bFGF 体制剂rb-bFGF 滴眼液。在重组 rb-bFGF 研发及产业化方面走在世 界前列。组建眼科和外科药品推广 网络，开发重组 rb-bFGF 第二代产 品贝复新等，推动企业在香港成功 上市。是项目创新点 研究员安徽安科生物工程 （集团）股份有限公 围绕生长激素、干扰素α-2b、角质 细胞生长因子 等药物临床转化和制剂开发的共性技术难题进行理论 创新和技术突破，在过程工艺优化、 新型蛋白制剂开发、长效修饰工艺 建立、适应症范围拓展、等方面开 展系统而深入的研究，取得多项创 新性成果。极大提升生长因子创新 药物的适用人群和患者适从性，显 著提高了生长激素和干扰素 α-2b 10教授 中国医科大学附属第 一医院 围绕生长因子临床转化，开展了生 长因子与毛囊，干细胞和激光损伤 修复的作用机制研究，拓展了生长 因子在毛囊再生中的应用，是本项 目一篇代表性著作的主要设计者。 八、主要完成单位及创新贡献 序号 完成单位名称 对本项目科技创新和推广应用情况的贡献： 温州医科大学通过产学研协同和校企医整合创新，围绕成纤维细胞 生长因子临床转化和制剂开发的共性技术难题进行理 论创新和技术突破，在过程工艺优化、新型蛋白制剂 开发、长效修饰工艺建立、适应症范围拓展、新机制 和新功能、新药成果科研转化等方面开展系统而深入 的研究，取得多项创新性成果。确立细胞生长因子类药物 产业化国际地位。获浙江省科技进步一等奖，教育部自然科学 一等奖。 珠海亿胜生物制药有限公司 为国内最早开展 bFGF 新药研究开发及产业化的企 业。重组碱性成纤维细胞生长因子系列产品在全国 200 多个城市，4500 多家医院应用，大量临床实践表 明，bFGF 在眼角膜创伤修复、角膜溃疡、角膜炎、 皮肤创伤、手术伤口以及难愈性溃疡如糖尿病下肢溃 疡等方面具有重要的作用，并无不良反应发生，该药 的临床使用为我国相关疾病领域患者提供了重要选 择，产生了显著的经济效益和社会效益。2015~2017 12 年产品累计销售达到15 .79 亿元，总利润为3.77 亿元， 为国家缴纳税收1 安徽安科生物工程（集团）股份有限公司 在以重组人生长激素和重组人干扰素 α-2b 为代表的 细胞因子类蛋白药物产业化推广，系列制剂和长效制 剂开发领域取得突破性创新，提高了该领域产品市场 竞争力和市场占有率，重组人生长激素产品取代了国 外进口产品在中国的垄断地位。自2008 年~2017 累计实现销售30亿，纳税超过3 亿元。 广州暨南大学医药生物技术研究开发中心 作为项目主要完成单位，针对临床多形式、多类别复 杂创伤治疗重大需求，系统开展给药途径和药物递送 方式的创新突破，显著提升了生长因子类蛋白药物的 临床适用范围和患者适从性，开发生长因子胶原海绵 三类医疗器械，应用于难愈性溃疡和神经损伤的修复， 提高了细胞生长因子药物的稳定性，拓展了细胞生长 因子药物的给药方式。 温州大学作为项目主要完成单位在生长因子蛋白药物过程控 制，高效表达等关键技术体系建立开展了系列工作， 有效地提高了产品表达效率，降低了生产成本，有利 地促进了产品的科研转化。 中国医科大学附属第一医院 作为项目主要完成单位，参与了细胞生长因子临床转 化研究，在细胞生长因子皮肤、毛囊、激光术后修 复做了大量创新理论研究，推动了细胞生长因子类蛋 白药物的新发现和新应用。 九、完成人合作关系说明 “我国原创细胞生长因子类蛋白药物关键技术突破、理论创新及产 业化”该项目是在温州医科大学李校堃教授团队，珠海亿胜生物工程 有限公司，安徽安科生物（集团）股份有限公司，广州暨南大学医药 生物技术研究开发中心，中国医科大学附属医院，温州大学的共同努 力下，通过产学研协同及校企医整合创新完成的。该项目重点围绕成 纤维细胞生长因子、生长激素等细胞生长因子类药物临床转化和制剂 开发的共性技术难题进行理论创新和技术突破，在过程工艺优化、新 型蛋白制剂开发、长效修饰工艺建立、适应症范围拓展、新机制和新 功能发现等方面开展系统而深入的研究，取得多项创新性成果。极大 13 提升生长因子创新药物的适用人群和患者适从性，显著提高了我国在 细胞生长因子类药物领域的市场占有率和竞争力。 方海洲、宋礼华、陈洪铎合作关系简述如下：（一）共同研究 药注射用重组人成纤维细胞生长因子-21的共同完成人。 李校堃（1）、方海洲（8）是一类新药重组牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼液共同完成人。 以上完成人针对创新点 共同参与解决了生长因子重组蛋白体内外稳定性差、储存和运输困难等固有局限，建立从分子优化到制剂 工艺优化的整体解决方案。 （二）共同知识产权 细胞生长因子-21的聚乙二醇化修饰物及其制备方法” 14 （ZL2010102919）的共同发明人； 李校堃（1）、王晓杰（2）是共同专利“特异性bFGF 结合肽” （ZL201110303377.0）的共同发明人。 李校堃（1）、黄志锋是（3）是共同专利“一种长效型成纤维细胞生长因子-23 拮抗剂的开发”（ZL201310159797.5）的共同发明人。 李校堃（1）、黄亚东是（6）是共同专利“重组人酸性成纤维细胞生长因子温敏型凝胶剂及其制备方法”（ZL200610112958.5）的共 同发明人。 李校堃（1）、黄亚东是（6）是共同专利“一种AFGF脂质体、 制备方法及其应用”（ZL200810026002.2）的共同发明人。 （三）共同著作 （5），黄亚东（7），陈洪铎（10）共同参与了创新点1.3.3 系统而深 入的开展细胞生长因子创新理论研究，探索新机制，发现新靶点和新 功能，推动细胞生长因子类蛋白药物新发展。合作完成 10 篇代表性 SCI 收录论文（其他附件1-10）。 （四）共同获奖 获得2016 年教育部自然科学一等奖（生物生长因子创新药物及其作 用机制研究）。 完成人李校堃（1），肖健（5）共同获得2012 年浙江省科学技术 一等奖（氧化损伤是导致糖尿病心血管并发症的关键机制）。